El ojo: el órgano ideal para la terapia génica
El ojo tiene características únicas que lo convierten en el órgano más apropiado para el desarrollo de la terapia génica: es un compartimento inmunoprotegido (gracias a la barrera hematorretiniana), tiene células post-mitóticas que no se dividen (lo que permite que el transgén persista sin diluirse), es accesible quirúrgicamente con técnicas minimamente invasivas, y el efecto terapéutico es fácilmente medible con pruebas objetivas (agudeza visual, campo visual, electrorretinograma).
El hito de Luxturna (voretigene neparvovec)
En diciembre de 2017, la FDA aprobó Luxturna (Spark Therapeutics) para el tratamiento de la distrofia retiniana bialélica mediada por mutaciones en el gen RPE65. Esta distrofia, que incluye subtipos de amaurosis congénita de Leber y retinosis pigmentaria, produce ceguera progresiva desde la infancia.
Luxturna funciona entregando una copia funcional del gen RPE65 directamente al epitelio pigmentario retiniano mediante un vector viral adenoasociado serotipo 2 (AAV2). Se administra mediante una única inyección subretiniana. El ensayo clínico pivotal demostró mejoras significativas y duraderas en sensibilidad luminosa y capacidad de navegación en ambientes con poca luz.
El tratamiento tiene un costo de aproximadamente USD 850,000 por paciente —el medicamento más caro de la historia en ese momento— pero su eficacia a largo plazo lo posiciona como un hito de la medicina moderna.
Programas activos en desarrollo
Coroideremia
La coroideremia es una degeneración coroidal-retiniana ligada al cromosoma X causada por mutaciones en el gen CHM. Varios programas de terapia génica con AAV están en fase II/III: GEMINI (Beacon Therapeutics), Nightstar/biogen, y otros. Los resultados de fase I/II muestran estabilización de la función visual en muchos pacientes.
Distrofias de bastones y conos (CNGA3, CNGB3)
La acromatopsia total, enfermedad que impide ver colores y produce fotofobia severa desde el nacimiento, es causada por mutaciones en CNGA3 o CNGB3. Estudios de fase I/II en Europa con AAV-CNGA3 y AAV-CNGB3 han mostrado mejoras en la función de conos en adultos y niños.
Enfermedad de Stargardt
La distrofia macular de Stargardt, causada por mutaciones en ABCA4, es la distrofia macular juvenil más frecuente. El gen ABCA4 es demasiado grande para los vectores AAV estándar, por lo que se exploran vectores dual-AAV, nanopartículas lipídicas no virales, y edición de bases con CRISPR.
DMAE y retinopatía diabética
Como se mencionó en otros artículos, los programas ADVM-022 y RGX-314 buscan expresión continua de anti-VEGF para eliminar la necesidad de inyecciones repetidas. La diferencia con Luxturna es que aquí no se corrige una mutación sino que se introduce un transgén terapéutico.
CRISPR en enfermedades oculares
En 2020, Editas Medicine realizó la primera edición génica in vivo con CRISPR-Cas9 en el cuerpo humano para tratar la amaurosis congénita de Leber tipo 10 (LCA10, mutación en CEP290). El sistema CRISPR-Cas9 fue inyectado directamente en la retina para cortar y eliminar una mutación intrónica que activaba un sitio de splicing críptico.
Los primeros resultados del ensayo BRILLIANCE mostraron mejoras en la sensibilidad a la luz en algunos participantes, aunque la eficacia general fue modesta. Sin embargo, la demostración de que CRISPR puede editarse in vivo de forma segura en humanos marca el inicio de una nueva era.
Perspectivas para Argentina
Actualmente no hay estudios de terapia génica ocular con reclutamiento activo en Argentina, aunque algunos centros de excelencia en Buenos Aires y Rosario participan en redes internacionales de investigación. La llegada de estas terapias al país dependerá de las decisiones regulatorias de ANMAT y de la disponibilidad de los sponsors para incluir sitios argentinos en sus ensayos.